2021年6月，联合国大会表决通过关于到2030年终结艾滋病流行的政治宣言。多年来，各国朝着这一目标持续努力。近日，由中国性病艾滋病防治协会主办的第九届全国艾滋病学术大会在山东省青岛市召开。会上，科学家聚焦艾滋病检测、抗病毒治疗等重点领域，贡献防治新思路、新技术和新模式，合力推动我国迈向“终结艾滋病”的未来。
推动艾滋病检测高质量发展
尽早发现感染者，及时启动抗病毒治疗，实现有效病毒抑制，是联合国艾滋病规划署提出的全球终结艾滋病流行的重要措施。加强检测是未来全球艾滋病防治的主要策略，也是多年来我国防治措施的重要内容。
“人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学和核酸检测技术不断发展，早期和快速检测产品不断涌现，但各国距离世界卫生组织提出的第一个95%的目标（95%的感染者通过检测知道自己的感染状况）仍有差距。”中国工程院院士、中国医科大学附属第一医院院长、中国性病艾滋病防治协会副会长尚红指出。据介绍，HIV检测窗口期已缩短至7～10天，但估计仍有约15%的HIV感染者未参与检测，且我国HIV感染晚发现比例较高，达38.7%。
为此，我国将基于检测场所、社区服务、伙伴服务和居家自检的多重联合检测策略，应用于部分地区和高危人群中。尤其是在自我检测方面，2019年我国自主研发并获批全球首个尿液抗体自测试剂，同年发布《艾滋病自我检测指导手册》，为推动HIV自我检测提供重要支撑。
在社会各方的努力下，我国HIV检测规模进一步扩大，诊断发现率逐年提高。到2022年，估算我国HIV诊断发现率为84%，约为2011年的2倍。
除了HIV的诊断发现外，我国在HIV治疗监测和功能性治愈的检测技术和应用策略方面也不断创新。尚红介绍，CD4+T细胞是评估HIV感染进展的关键指标，HIV载量是抗病毒治疗疗效监测的首选指标。我国发布《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》，明确了两项检测的时间分布和频次要求。此外，国家实施“四免一关怀”政策，每年免费提供一次CD4检测和一次病毒载量检测，并将CD4检测纳入医保。
潜伏感染的病毒储存库是HIV治愈的主要障碍。尚红团队首次发现调控储存库细胞释放病毒的关键分子——TRABD2A，建立了储存库检测新方法。“目前已在300余例抗逆转录病毒治疗患者中完成验证，正在进行多中心临床验证。”尚红说。
此外，国内学者构建全新双荧光报告病毒模型DFV-B，可直接标记潜伏感染的原代CD4+T细胞，创新了储存库检测手段。还有学者应用DFV-B，获得了一种新的HIV-1潜伏促进剂 （LPA），通过靶向AKT/mTOR信号通路有效抑制潜伏再激活，提供了功能性治愈的新思路。
“2030年的公共卫生目标不仅包括终结艾滋病流行，世卫组织还提出在2030年消除病毒性肝炎。”中国疾病预防控制中心艾防中心参比实验室主任金聪提出，“将艾滋病检测的范畴进一步扩大，通过多病同检实现多病同防。”
金聪介绍，研究发现，HIV感染者合并感染其他经血或经性传播疾病的概率更高。基于艾滋病检测的多病同检策略有助于及时发现多种病原体合并感染，调整针对单一病原体的治疗方案，减少疾病之间相互影响导致的疾病加速进展和死亡风险，结合抗病毒治疗与合并感染的防治，提高共感染人群的生存质量。
“目前，已有HIV和病毒性肝炎、梅毒等共感染疾病的联合检测试剂应用于临床，只需一份样本即可进行多种传染性疾病检测。”金聪表示，“多病同检策略有利于构建以人为中心的整合型健康服务体系，是未来值得探索的方向之一。”
探明抗病毒治疗的成功路径
抗病毒治疗是目前控制HIV病毒流行最有效的方式之一。“研究发现，抗病毒治疗成功率的提升，与整合酶链转移抑制剂（INSTIs）治疗方案的应用密切相关。”首都医科大学附属北京地坛医院艾滋病临床中心主任医师张福杰说。
张福杰介绍，中国的艾滋病抗病毒治疗可以分为3个阶段。第一阶段始于1985年我国发现第一例艾滋病患者，但在1985年至2002年，抗病毒治疗药物选择有限。第二阶段始于2003年，我国出台“四免一关怀”政策，正式开始向患者提供免费抗病毒药物治疗，当时我国仅有4种国产仿制药物。2009年，我国艾滋病治疗方案增加了二线治疗免费药物。第三阶段始于2016年，当年我国开始推行“发现即治疗”策略，对所有HIV感染者均建议实施抗病毒治疗。通过删除淘汰药物、引入进口药物、加速国产原研抗病毒药物研发，我国艾滋病治疗药物市场形成了“三驾马车”，即免费药、医保药、自费药并存，抗病毒药物由此进入整合酶时代。
“作为一种终身治疗，抗病毒治疗成功的关键和难点在于提高治疗的维持率。”张福杰介绍，一旦感染者在治疗中停用抗病毒药物，容易引起病毒反弹，破坏免疫系统，造成发病期出现各种严重机会性感染和肿瘤，使患者的生存率大大下降。
一项德国研究发现，不同的一线抗病毒治疗方案，治疗维持率差异显著。在HIV初治感染者接受抗病毒治疗第24个月时，INSTIs组、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）组和蛋白酶抑制剂（PI）组的一线治疗方案维持率分别为64%、49%和22%。考虑到出现病毒学失败及药物不良反应等因素而做出统计学调整后，INSTIs组的队列保持率仍优于其他方案。
“北京地坛医院在国内最早开展抗病毒治疗，医院的探索历程可以看作中国抗病毒治疗20年的一个缩影。”为进一步探究影响抗病毒治疗维持率的风险因素，张福杰带领团队开展了一项回顾性纵向队列研究，纳入2003年至2022年北京地坛医院治疗的10498例HIV初治患者。研究团队基于该院应用不同一线治疗方案治疗HIV初治患者的背景及情况，对性别、传播途径、HIV感染确诊到抗病毒治疗时长等因素进行分析发现，整合酶方案是提高治疗维持率的保护因素。
“经统计学分析可以看出，随着治疗方案的改变、整合酶方案的应用，抗病毒治疗成功率明显提高。这个结论也让我们有信心告诉大家，告诉全世界，长期的抗病毒治疗是可以成功的。”张福杰表示，“这也提示我们，科学防治艾滋病还要不断寻找更好的药物方案，提高长期治疗的成功率。”
“尽管我国抗病毒治疗取得了很大的成绩，但仍然任重道远。”张福杰提醒，“当前我国长期治疗中断比例较高，耐药发生率较高，药物不良反应发生率较高，并且非艾滋病合并症和死亡风险增加。这也是全球面临的共同挑战，需要高度重视。”
分子监测平台助力精准防控
据了解，长期以来，我国艾滋病防控和科研缺乏统一的分子水平的智慧化分析平台，数据分析高度依赖国际数据库，存在很大局限性。随着2022年12月中国艾滋病病毒基因序列数据平台正式上线，这一空白被填补。
中国疾病预防控制中心艾防中心病毒与免疫学研究室主任邢辉介绍，中国艾滋病病毒基因序列数据平台由中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心、中国科学院微生物研究所国家微生物科学数据中心和军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所联合开发，为我国HIV研究和防控提供了一个以基因数据为核心，集数据整合、多元分析和预测预警于一体的标准化平台。
“艾滋病防控和科研中会产生海量的基因数据，将基因数据用于HIV分子监测，能够通过比较病毒序列以确定它们是否有遗传联系，从而迅速识别风险网络和潜在疫情。但即使有医学背景的人，如果对生物信息学不熟悉，也很难掌握基因序列的分析方法，这就可能造成数据浪费。”邢辉介绍，在中国艾滋病病毒基因序列数据平台，仅需要上传fasta格式的序列文件和序列对应的信息文件即可一键式生成分子网络分析结果，大大降低了基因数据分析难度。
邢辉指出，HIV分子监测在公共卫生中的实际应用非常广泛。部分HIV感染者的确诊所在地并不是其被感染的地区，通过分子监测可以把不同地区的感染者关联起来，确定人群中不断增长的传播网络。在此基础上，可针对高风险传染源进行精准干预，并为防止艾滋病传播提供实时的时空动态预警，控制HIV感染增量。
“上述工作的实现离不开毒株溯源，中国艾滋病病毒基因序列数据平台的应用有助于提高溯源的准确性。”邢辉说。据介绍，美国洛斯阿拉莫斯国家实验室的HIV基因数据库是目前全球使用最广泛的HIV数据库，但该数据库对我国流行毒株分类精细程度不够，无法对我国主要流行的CRF01_AE与CRF07_BC重组毒株的亚簇进行识别，这一问题在中国艾滋病病毒基因序列数据平台的序列分析模块中得到解决。
此外，应用HIV基因序列进行HIV耐药性判别也是判断耐药性毒株的主流方法，具有快速高效的显著优势。中国艾滋病病毒基因序列数据平台中的HIV耐药分析工具，采用卷积神经网络模型对HIV表型耐药数据进行训练，同时采用模型微调的方式提升对非B亚型耐药预测结果的准确性。实验发现，该分析工具在非B亚型方面的计算效果优于斯坦福HIV耐药分析工具。
“平台上线以来总访问量达37.5万次，用户覆盖20多个国家，目前已应用在我国重点疫情研判和高效处置中，有力支持了基于分子水平的HIV精准防控。下一步，该平台将在HIV预测预警及耐药株监测和检测中发挥作用。”邢辉介绍。
